RETOUR SUR LA PRÉSENTATION DU DOCTEUR ALEXANDRE VIVANTI, MCU-PH À L’HÔPITAL ANTOINE BÉCLÈRE LORS DE LA SESSION DES INTERNES DE L’AGOF À PARIS SANTÉ FEMMES 2022.
Découvert par Dennis Lo par analogie à l’ADN libre circulant excrété par les tumeurs, l’ADN fœtal circulant représente environ 10% de l’ADN circulant maternel total. Détectable dès 6 SA, la concentration est proportionnelle à l’âge gestationnel . Cet ADN est d’origine placentaire, associé à une clairance complète quelques heures après la délivrance.
Le dépistage des aneuploidies par l’ADN libre circulant s’est amplifié ces dix dernières années notamment dans le cadre du dépistage de la trisomie 21, s’étendant assez récemment à une utilisation de dépistage dit « whole genome » dans le monde entier. La mise en place sur le plan technique de ce type de test est plus rapide que sur le plan réglementaire et éthique. Le DPNI fonctionne sur la base de l’ADN libre circulant. Il n’y a pas de marqueur spécifique de l’origine fœtale de l’ADN. On utilise les techniques de séquençage à haut débit afin de retrouver l’intégralité de l’ADN libre circulant ( maternel et fœtal). On va aller rechercher une surreprésentation de toute ou une partie d’un chromosome. La surreprésentation amène à réaliser un examen de diagnostic type amniocentèse ou BT. Cette surreprésentation consiste à une augmentation de 0,1%. Cette significativité est mise en évidence à l’aide de test biostatistique ( Z score).
Pour le dépistage de la trisomie 21 en population à haut risque la sensibilité et la spécificité est excellente mais nécessite tout de même une confirmation par un examen diagnostic. Cette performance de dépistage diminue pour la trisomie 18 et 13.
En population générale le test est validé pour les grossesses spontanées, gémellaires ainsi que celles obtenues par FIV. Dans le dépistage combiné associant les marqueurs sériques la valeur prédictive positive en population générale est de 5% pour la T21. On génère un nombre de test invasif important. Dans une stratégie globale associant le DPNI, la valeur prédictive positive monte à 86%. L’utilisation principale du DPNI à l’heure actuelle est en 2ème intention dans le dépistage de la T21, c’est-à-dire en cas de risque intermédiaire du dépistage combiné pour un risque entre 1/50 et 1/1000.
Lorsque le risque est dit élevé ; c’est-à-dire plus important que la probabilité d’1/50 ; la proportion d’autres anomalies que les trisomies 13, 18 et 21 imposent la réalisation d’une biopsie de trophoblaste ou amniocentèse. Ces anomalies ne sont pas actuellement détectables avec certitude par l’ADN fœtal libre circulant. Le DPNI est proposé en première intention lors d’une grossesse multiple, d’un antécédent de T21, de la présence d’une translocation Robertsonienne impliquant les chromosomes 21, 13 et 18. Deux arguments rapportés contre l’utilisation du DPNI en première intention sont le dépistage de certaines pathologies par les marqueurs sériques et le coût pour la société (380 euros le test). Le DPNI recherche des variations faibles de fraction fœtale de l’ADN libre circulant. Plusieurs facteurs peuvent interférer comme les grossesses multiples, le jumeau évanescent, le BMI maternel, les maladies auto-immunes, l’insuffisance rénale, l’utilisation d’héparine… Actuellement se développe une sur prescription de recherche d’ADN libre circulant dits « whole genome ».
La prescription de caryotype et ACPA a diminué en contrepartie. Le DPNI whole génome permet de détecter des trisomies autosomiques rares (RATs) et des déséquilibres segmentaires significatifs dont la prévalence est connue dans une autre population avec signes d’appels échographiques.
La valeur prédictive positive en population générale est donc faible. Par ailleurs une partie de ces anomalies sont plus fréquemment confinées au placenta. On risque de générer de nouveaux examens invasifs. En France les anomalies des gonosomes ne sont pas recherchées. Le DPNI whole génome ne détecte pas les polyploidies tels que triploidies (69 chromosomes) car il n’y a pas de déséquilibre observé. Les translocations équilibrées ne sont pas observables ainsi que toute délétion inférieure à 5 MB.
Les maladies monogéniques sont exclues. Certaines microdélétion tels que le syndrole de Di George ne sont pas détectées. Enfin, tout comme la découverte de l’ADN circulant relève d’une analogie avec l’ADN tumoral, certains cancers sont détectés à un stade infra clinique. Il s’agit de données interférentes dont l’utilisation et la prise en charge est étudiée actuellement.
La prise en charge des maladies confinées au placenta, présentes plus fréquemment pour les trisomies rares amène à modifier la qualité de la surveillance obstétricale. La trisomie 16 est associée à des anomalies placentaires tels que le RCIU et la pré éclampsie. La société française de cytogénétique a statué sur les trisomies placentaires dont le rendu de résultat modifierait le rendu clinique.
CONCLUSION
L’utilisation de l’ADN fœtal circulant modifie activement le dépistage des aneuploïdies. De sa prise en charge classique en 2e intention pour les risques intermédiaires de trisomie 21 peut découler une utilisation dite « whole génome », la découverte de maladie confinées au placenta ou de tumeur maternelle. Des limitations importantes de la technique pour le dépistage de maladies monogéniques ou de syndrome microdélétionel amènent à réaliser systématiquement un prélèvement diagnostic.
Enfin, et comme toujours en médecine fœtale, le consentement des patientes pour la réalisation des examens est primordial, majoré par la présence d’examens de plus en plus complexes.
Frédéric Glicenstein, Président de l’AGOF
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