Dépistage biologique du cancer de l’ovaire

A la lumière des connaissances actuelles, l’algorithme ROMATM devient un outil de premier plan en regard de CA125 et HE4, dans l’aide à la prise en charge d’une masse annexielle découverte à l’échographie chez une femme en pré-ménopause.

A l’heure actuelle, 70 % des cancers ovariens sont encore diagnostiqués à un stade avancé. Or, la survie des patientes est directement liée à la précocité du diagnostic, permettant une prise en charge multidisciplinaire rapide.

Bien que ce cancer survienne le plus souvent chez des femmes ménopausées, il peut apparaître chez une femme plus jeune. Avant la ménopause, un grand nombre de femmes aura eu au moins une échographie pelvienne et, certaines se verront détecter une masse annexielle. Parfois, les anomalies morphologiques suffi sent à faire le diagnostic ou, tout du moins, à soulever une forte présomption de cancer. Néanmoins, cela n’est pas le cas le plus fréquent et le (la) gynécologue doit pouvoir s’appuyer sur des outils d’aide à la décision devant ce dépistage fortuit, chez une femme pré-ménopausée.

Les travaux de l’International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) repris par les Recommandations pour la Pratique Clinique ont beaucoup apporté pour distinguer, à l’échographie, le « bénin » du « malin », mais une nouvelle entité dite Tumeur Ovarienne Présumée Bénigne (TOPB) s’est dégagée de cette nouvelle classification. Ces TOPBs doivent être prises en charge mais, compte-tenu des coûts (examens complémentaires, hospitalisation, chirurgie, …) et des risques potentiels de morbi-mortalité associés, il est essentiel d’orienter correctement les patientes.

Théoriquement, à ce stade, les marqueurs dits tumoraux ne sont pas de bons paramètres, tant pour le dépistage que pour le diagnostic. En effet, les marqueurs biologiques susceptibles de postuler au titre de marqueur tumoral sont, dans la quasi totalité des cas, des produits du métabolisme cellulaire normal (glycoprotéines membranaires, enzymes, hormones, etc.) et peuvent être augmentés dans le contexte d’un processus non tumoral intercurrent.

■ CA125

Dans le cadre des pathologies ovariennes, le marqueur le plus communément utilisé est le CA125. Or, celui-ci peut être augmenté, aussi bien de manière physiologique, à certain moments du cycle ou en cas de grossesse par exemple ⁽¹⁾, qu’au cours de pathologies non tumorales comme l’endométriose, une inflammation pelvienne ou un fibrome. Il peut également être augmenté au cours d’autres pathologies tumorales comme le cancer de l’endomètre ou du col de l’utérus. Par ailleurs, les concentrations sériques de CA125 peuvent être dans les limites de la normale dans 20 % des cas de cancers ovariens, voire dans 50 % d’entre eux aux stades précoces. Compte-tenu de ces performances insatisfaisantes en termes de sensibilité et de spécificité, le CA125 n’est pas un bon marqueur de dépistage ; son dosage est préconisé à partir du diagnostic initial, en pré-opératoire, et en surveillance post-opératoire, pour la détection des récidives. La recherche de nouveaux marqueurs s’est donc imposée.

■ HE4

Parmi les candidats éventuels, HE4 (Human Epididymis protein 4) se distingue dès 1999 par la mise en évidence de la surexpression de son gène dans des tissus tumoraux ovariens. Entre 2000 et 2010, son intérêt se précise clairement dans l’étude des cancers ovariens en association avec CA125. C’est un bon marqueur car son expression est basse dans les tissus où il est normalement exprimé : système reproductif mâle, épithélium glandulaire du tractus génital féminin, tractus respiratoire et naso-pharyngé,… De plus, HE4 offre une sensibilité et une spécificité meilleure que le CA125 pour le diagnostic de cancer de l’ovaire; il permet notamment de faire le diagnostic différentiel de l’endométriose au cours de laquelle il ne s’élève pas. La protéine HE4 n’est toutefois pas spécifique du tissu ovarien ni du cancer de l’ovaire. Elle est aussi exprimée dans les cancers thyroïdiens, les adénocarcinomes pulmonaires, mammaires et les mésothéliomes et sa concentration sérique peut augmenter en cas de tabagisme chronique ou d’insuffisance rénale, voire également augmenté dans des pathologies bénignes quoique moins fréquemment et dans une moindre mesure par rapport à CA125 (fibrome, …).

En raison des performances limitées des marqueurs biologiques utilisés isolément, la tendance actuelle est à la constitution de panel et/ou de score/index. Dans notre cas, le panel comprend HE4 et CA125, dont la sensibilité et la spécificité combinées sont meilleures que celles de chaque marqueur pris isolément. En outre, l’association de ces marqueurs à d’autres variables, dans notre cas un score échographique et/ou un statut ménopausique, améliore encore les performances du test. Le score ainsi calculé permet de classer la masse pelvienne selon une probabilité de malignité ou de bénignité, déterminante pour orienter la prise en charge de chaque patiente.

■ Algorithme ROMA™

En 2009, MOORE et al. ⁽¹⁾ proposent un score couplant les concentrations sériques de HE4 et CA125 et le statut ménopausique des patientes. Cet algorithme, ROMA™, vient compléter l’offre pré-existante dont le meilleur représentant est alors le RMI fondé sur l’échographie, la concentration sérique de CA125 et le statut ménopausique ; dans certaines études, ROMA™ montre même de meilleures performances. Il est à noter que l’échographie fait également partie de l’environnement de l’algorithme ROMA™ car ce dernier n’est indiqué qu’après screening échographique.

De nombreux articles ont été publiés à travers le monde, depuis, sur les mérites comparés de CA125, HE4 et ROMA™ en pré et post ménopause et en fonction du stade FIGO, mais il est assez difficile d’avoir une vision claire car, souvent, les cohortes de patientes étudiées sont limitées et le recrutement hétérogène, tant sur le plan démographique que tumoral, d’une étude à l’autre.

Il existe cependant, quels que soient les niveaux de performance atteints par ces marqueurs dans les différentes études, une constante : l’algorithme ROMA™ présente une Valeur Prédictive Négative de 98 à 100 % (95 % CI : 97,5-100 %) ^{(3, 4, 5)} dans le dépistage des cancers ovariens précoces en pré-ménopause.

■ Pourquoi utiliser le ROMA™ dans l’orientation des patientes présentant une TOPB ?

Comme nous le savons, l’orientation adéquate des patientes ayant un cancer de l’ovaire est primordiale pour une meilleure prise en charge et, au final, un meilleur taux de survie à long terme, mais il est également important de pouvoir rassurer rapidement les patientes qui peuvent l’être.

Parmi les derniers travaux effectués à ce jour, la méta-analyse de DAYANI et al. ⁽²⁾ sur cinq études regroupant un total de 1975 patientes, a permis de balayer toutes les situations (femmes pré et post ménopausées, tumeurs bénignes et malignes à des stades précoces et tardifs). Les résultats montrent pour ROMA™, CA125 et HE4 une sensibilité moyenne pour le dépistage du cancer de l’ovaire respectivement de 87,3 %, 79,6 % et 81,7 % pour une spécificité de 85,5 %, 82,5 % et 85,1 % toutes patientes confondues, mais avec une meilleure sensibilité pour ROMA™ aux stades précoces : 85,7 %, 66,1 % et 76,2 % pour une spécificité comparable de 75 % environ. ROMA™ s’imposerait donc comme l’outil de premier choix dans le dépistage des patientes à risque. Aux U.S.A., l’étude rétrospective de Lokich E et al. ⁽⁴⁾ positionne clairement ROMA™ dans l’arbre décisionnel de la prise en charge des patientes présentant une masse pelvienne. Néanmoins, un travail français récent ⁽³⁾, centré plus spécifiquement sur les TOPBs, montrerait une supériorité du dosage combiné de CA125 et HE4. Des études complémentaires sont donc nécessaires pour confirmer la place de CA125, HE4 et ROMA™ dans le parcours de prise en charge de ces femmes en France.

Quoi qu’il en soit, plusieurs auteurs ont bien montré l’excellente VPN de ROMA™ pour le cancer de l’ovaire, ce qui justifie son utilisation en cas de découverte échographique d’une masse annexielle, en particulier chez une femme pré-ménopausée.

Laurence Strompf-Silvestre, Médecin Biologiste, Laboratoire Eurofins/Biomnis

L’auteur déclare avoir un contrat de travail avec le laboratoire Eurofins/Biomnis. Article réalisé avec le soutien institutionnel de BIOMNIS.

RÉFÉRENCES
1. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass Moore RG et al Gynecol Oncol. 2009 Jan;112(1):40-6
2. Diagnostic Performance of Risk of Ovarian Malignancy Algorithm Against CA125 and HE4 in Connection With Ovarian Cancer: A Meta-analysis.DAYANI et al. Int J Gynecol Cancer. 2016 Nov;26(9):1586-1593.
3. Intérêt de HE4 en association avec CA125 et les algorithmes RMI et ROMA chez les patients présentant une tumeur Ovarienne Présumée Bénigne. Vincent DOCHEZ Thèse 2016
4. Assessing the risk of ovarian malignancy algorithm for the conservative management of women with a pelvic mass. Lokich E et al. Gynecol Oncol. 2015 Nov;139(2):248-52
5. Evaluation of the Diagnostic Accuracy of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm in Women With a Pelvic Mass. Moore RG et al, Obstet Gynecol. 2011 August ; 118(2 Pt 1): 280–288