L’hyperandrogénisme : comprendre et traiter après l’abandon de l’acétate de cyprotérone (Androcur®) 

L’hyperandrogénisme : comprendre et traiter après l’abandon de l’acétate de cyprotérone (Androcur®) 

 

L’HYPERANDROGÉNISME EST UN MOTIF DE CONSULTATION TRÈS FRÉQUENT EN GYNÉCOLOGIE ET NE CESSE D’AUGMENTER, CECI POUR PLUSIEURS RAISONS.

 

Tout d’abord les femmes sont de plus en plus soucieuses de leur apparence, avec bien sûr rejet d’une acné et d’une pilosité excessive, sans oublier la chute des cheveux. A titre d’exemple l’acné touche 9% de la population générale, 85% des individus âgés de 12 à 24 ans et approximativement 50% des patients âgés de 20-29 ans.

D’autre part le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), première cause de l’hyperandrogénie, a une incidence croissante sur ce motif de consultation, en lien avec la prise de poids constatée dans les pays développés mais aussi avec des diagnostics mal étayés.

Mais aussi et surtout en France du fait de l’immigration de populations méditerranéennes et africaines, régions où la pilosité est particulièrement développée comparée à l’Asie ou l’Europe du Nord. Dans ces régions l’hirsutisme vu selon nos critères est quasi physiologique. 

 

COMPRENDRE

 

En premier lieu il faut faire la différence entre hyperandrogénie et hyperandrogénisme. L’hyperandrogénie est une augmentation (soit en valeur absolue supérieure à 0,6 ng/ml soit de la forme libre de la testostérone) des taux circulants d’hormones mâles. L’hyper insulinisme souvent associée à une surcharge pondérale abdominale abaisse la protéine porteuse de la testostérone et de ce fait augmente la testostérone libre. L’hyperandrogénisme est une manifestation des androgènes au niveau cutané : acné, hirsutisme et alopécie androgénique avec ou sans hyperandrogénie. En effet l’hyperandrogénisme dit idiopathique est dû à une sensibilité accrue de l’organe cible aux androgènes. Cette hypersensibilité serait en rapport avec une diminution du corépresseur du récepteur des hormones mâles par diminution du triplet CAG en son sein. Par ailleurs tous les excès de pilosité ne sont pas des hyperandrogénismes : l’hyperandrogénisme pour la pilosité s’appelle hirsutisme. En revanche la pilosité se situant dans des zones non hormono dépendantes s’appelle l’hypertrichose. En ce qui concerne l’alopécie, il n’existe des récepteurs des androgènes qu’au niveau de la partie supérieure du cuir chevelu (scalp ou vertex) alors que le plus souvent les alopécies féminines sont diffuses. Les recommandations internationales demandent de ne plus parler d’alopécie androgénogénétique (forme classique chez l’homme) chez la femme lorsqu’il y a une atteinte latérale et postérieure du cuir chevelu il s’agit d’alopécies féminines diffuses. 

Les androgènes circulent sous quatre formes chez l’homme et chez la femme : la DHEA, la delta 4 androstènedione, la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT). Les deux premières circulent à des niveaux beaucoup plus élevés que la testostérone, mais nécessitent d’être transformées dans la cellule par une 3 beta-ol-déshydrogénase pour la première et la 17 beta-hydroxy-déshydrogénase pour la seconde, on parle d’androgènes faibles. Il n’existe pas aujourd’hui d’hyperandrogénisme prouvé par augmentation de l’activité de ces deux enzymes conduisant à la testostérone. Le taux de DHT circulant est très faible, cette dernière est principalement créée in situ dans les organes cibles. L’hyperandrogénisme est donc principalement lié au taux de testostéronémie, transformée en DHT dans la cellule androgéno-dépendante.

La testostérone circule sous forme libre et sous forme liée à la SHBG (anciennement appelée TeBG). La forme libre est très minoritaire, son importance dépend de la testostéronémie dépendante de sa production directe, des transformations de la DHA et l’androstènedione mais aussi du niveau de la protéine porteuse de la testostérone, la SHBG. L’augmentation de la production de testostérone peut être d’origine soit surrénalienne soit ovarienne. Le taux de la SHBG dépend lui du fonctionnement thyroïdien, du taux des estrogènes et de l’insulino-résistance. Les estrogènes augmentent la SHBG et diminuent la testostérone libre, l’hyperinsulinisme diminuant la SHBG et augmentant elle aussi de ce fait la testostérone libre. Une fois dans la cellule, la testostérone libre est métabolisée par une 5 alpha réductase qui est hormonodépendante : plus il y a d’androgènes plus la 5 alpha réductase est élevée. Il n’existe pas d’anomalie primitive de la 5 alpha réductase dans l’hyperandrogénie, cette augmentation d’activité est secondaire à l’augmentation de la testostérone libre. Il existe deux types de 5alpha réductase dépendant de l’organe cible follicule pileux ou sébacé. 

La DHT formée se fixe à un récepteur et agit sur le noyau, induisant le mécanisme d’hyperandrogénie. L’efficacité de la dihydrotestostérone sur son récepteur est modulée par des coactivateurs et des corépresseurs du récepteur des androgènes. Il a été démontré que dans nombre de manifestations d’hyperandrogénisme sans hyperandrogénie, on trouve une anomalie du corépresseur du récepteur lié à un déficit en triplet CAG. Cette manifestation génétique est responsable de ce que l’on appelait l’hirsutisme idiopathique ou alopécie androgénogénétique ou enfin acné de type hormonale sans hyperandrogénie. (Figure 2)

Ainsi en étant très schématique, l’hyperandrogénie est liée soit à un excès de production de testostérone soit à un déficit en SHBG. L’hyperandrogénisme sans hyperandrogénie est lié à une anomalie du corépresseur de la testostérone dont l’activité est diminuée de manière ethnique ou congénitale. Nous avons vu que les manifestations cliniques sont l’hirsutisme et non l’hypertrichose, l’acné en général et l’alopécie androgénogénétique et non pas l’alopécie féminine diffuse. (Figure 1)

 

 

COMMENT AGIR SUR L’HYPERANDROGÉNISME ? 

 

On peut tout d’abord diminuer le taux de testostérone soit en diminuant la production surrénalienne avec de l’hydrocortisone, soit en donnant un anti-gonadotrope qui va mettre l’ovaire au repos. On peut aussi élever la SHBG en augmentant le taux des estrogènes ou en traitant l’hyperinsulinisme ou bien évidemment les hypothyroïdies. Enfin on peut administrer un inhibiteur de la 5 alpha réductase ou enfin un inhibiteur de la fixation de la DHT sur son récepteur. 

 

QUELS SONT LES ANTI-ANDROGÈNES À NOTRE DISPOSITION ?

 

La pilule estroprogestative est le premier anti-androgène à être utilisé car d’une part, elle agit à la fois en bloquant la sécrétion des androgènes par l’ovaire et un peu par la surrénale, et d’autre part elle est susceptible parfois d’augmenter la SHBG du fait de la présence d’éthynil estradiol plus ou moins contrebalancée par un progestatif.

Environ dix études ont évalué l’effet des estroprogestatifs sur l’acné : 9 d’entre elles montrent un effet positif, tant avec des pilules de première que de deuxième et surtout troisième et quatrième générations. Ces études sont d’interprétation difficile car tout dépend de l’importance de l’acné à l’inclusion. La pilule au lévonorgestrel contenant 20 µg d’éthynil estradiol montre dans deux études une efficacité sur l’acné : l’ANSM et l’HAS recommandent donc de l’utiliser en première intention, et en deuxième intention une pilule triphasique au norgestimate, qui a également l’AMM dans l’acné. La première est remboursée et la deuxième ne l’est pas.1

Les pilules de troisième intention sont celles au diénogest (Misolfa® Oedien®) qui ont aussi l’AMM dans l’acné mais qui augmenterait davantage le risque thrombo-embolique que celles de deuxième génération et au norgestimate. En quatrième intention viennent les pilules contenant la drospirénone, le gestodène, le désogestrel et l’acétate de cyprotérone. Ces dernières pilules sont proposées en quatrième intention du fait d’une augmentation du risque thromboembolique supérieur à celui observé avec le lévonorgestrel et le norgestimate. (Figure 3)

Les études comparatives entre ces produits sont relativement rares et de qualité souvent insuffisante car ne répondant pas à la médecine basée sur les preuves, les études randomisées double aveugle étant rares. En effet pour la prise en charge par la sécurité sociale, de l’acné il faut disposer d’études de niveau 1 versus placebo et non pas versus des produits de référence. 

 

 

 

Dans la pratique quotidienne il est évident que les pilules au lévonorgestrel sont moins efficaces que les autres sur l’hyperandrogénisme : ceci s’explique par l’élévation de la SHBG nettement plus faible avec les pilules au lévonorgestrel qu’avec les autres progestatifs. En effet c’est l’éthynil estradiol qui augmente la SHBG et le progestatif qui la diminue, d’autant plus qu’il est plus androgénique.2

Une autre étude a montré que les pilules à 30 µg d’EE sont plus efficaces que les pilules à 20 µg pour diminuer l’acné, tout au moins pour l’ensemble des pilules à l’exception de celles au lévonorgestrel où on observe l’inverse. La pilule au lévonorgestrel contenant 30 µg d’éthynil estradiol a un taux plus élevé de lévonorgestrel, ce qui fait qu’elle élève moins la SHBG que la pilule à 20 µg, toujours au lévonorgestrel.3 (Figure 4)

 

 

Les effets bénéfiques de la contraception sur les manifestations d’hyperandrogénisme ne se limitent pas à un effet purement cosmétique. Il a été démontré que lorsqu’une femme prend une pilule qui a un bénéfi ce non contraceptif comme sur l’acné, la persistance du traitement est meilleure et donc aussi l’efficacité contraceptive.4

Les deuxièmes produits utilisés pour traiter l’hyperandrogénisme sont les produits insulinosensibilisants. Ils augmentent la sensibilité à l’insuline et de ce fait la SHBG, en particulier lorsque celle-ci est abaissée dans le SOPK, et donc traitent en partie les manifestations d’hyperandrogénisme par baisse de la testostérone libre. Ces produits sont donc à proposer en deuxième intention. Il en existe deux : la metformine et le myoiositol. Ce sont des produits anodins qui peuvent être proposés pour traiter acné et hirsutisme avec une utilisation au très long cours5 (Figure 5). La tolérance digestive du myoinositol est supérieure à celle de la metformine.

On a démontré que dans le SOPPK, le myo-inositol diminue la testostérone en améliorant l’ovulation et surtout en diminuant la testostérone libre par élévation de la SHBG.6 (Figure 6) Pour agir sur l’hyperandrogénie, on peut aussi bloquer le récepteur des androgènes par un inhibiteur compétitif de la DHT sur son récepteur. Ceci est le mode d’action de l’acétate de cyprotérone qui existe sous deux formes : soit le macroprogestatif seul (Androcur®), soit nettement moins dosé dans la pilule Diane®. L’Androcur® était très utilisé en France mais ne l’est plus guère car sont apparus des méningiomes lors de traitements au long cours, en particulier chez les femmes après 40 ans mais aussi des plus jeunes. Le risque de méningiome est lié à la dose cumulée du traitement. Les méningiomes n’ont pas été mis en évidence avec Diane®. Notons que les progestatifs artificiels à fortes doses et au long cours sont eux aussi accusés en particulier après 45 ans d’augmenter les risques cardiovasculaires et de cancer du sein.

 

 

La drospirénone et la spironolactone sont aussi des inhibiteurs compétitifs de la fixation des androgènes sur leurs récepteurs au niveau cellulaire. Ceci a permis à la drospirénone d’avoir l’AMM acné aux USA. La spironolactone est un dérivé de la progestérone qui a un effet diurétique anti-minéralo-corticoïde et anti-androgènes. La spironolactone est utilisée depuis des décennies aux USA comme anti-androgène avec semble-t-il une bonne tolérance.

Enfin il existe d’autres anti-androgènes très puissants comme le flutamide, mais ce dernier ne doit pas être proposé dans l’hyperandrogénisme féminin : des hépatites très graves, parfois mortelles, sont apparues sous ce traitement, ce qui constitue un risque inacceptable pour traiter des pathologies bénignes.

Il existe un autre inhibiteur compétitif des androgènes : il s’agit cette fois de bloquer la 5 alpha réductase. La finastéride est utilisée chez l’homme pour traiter l’hypertrophie prostatique et l’alopécie androgénogénétique. Il existe un grand débat sur des dépressions et des impuissances chez l’homme provoquées par le finastéride Ce produit est hors AMM chez la femme mais a été proposé dans l’hirsutisme et l’alopécie. Nous reviendrons sur les résultats ultérieurement. Cet inhibiteur de la 5 alpha réductase ne module que le type 2 et n’est donc actif que sur la pilosité. Le duastéride, un autre inhibiteur de la 5 alpha réductase, est actif sur les types 1 et 2 et pourrait donc éventuellement être utilisé dans l’acné, mais aucune étude clinique correctement faite ne montre son efficacité et surtout son innocuité. Tous les anti-androgènes non anti-gonadotropes (spironolactone et surtout finasteride) doivent être associés à une contraception car ils sont susceptibles d’induire des malformations génitales des garçons pendant la grossesse du fait de leur effet anti-androgènes.

La spironolactone est donc un stéroïde synthétique ayant des propriétés anti-minéralo corticoïdes et anti-androgènes. Elle est utilisée comme diurétique, en particulier dans l’hypertension artérielle avec ou sans hyperaldosteronisme et dans l’insuffisance cardiaque. Elle est utilisée depuis des décennies comme antiandrogènes hors AMM aux USA. Il s’agit d’un inhibiteur compétitif de la fi xation au niveau du récepteur de la testostérone et de la dihydrotestostérone. La spironolactone bloque aussi un cofacteur P 450 nécessaire à la synthèse de la testostérone. Elle augmente la SHBG et réduit l’activité de la 5 alpha réductase. Il n’y a pas d’étude effet dose de la spironolactone sauf une qui montre que 200 mg est équivalent à 100 mg. Des doses plus faibles (50 et 75 mg/jour) sont souvent proposées sans études comparant les différentes doses. Avec 50 ou 75 mg, des études ont montré qu’il n’était pas nécessaire de surveiller la kaliémie.

La spironolactone est bien tolérée. On constate parfois des saignements probablement liés à l’effet progestatif comme on l’observe avec les progestatifs administrés en continu, et parfois également des sensations de tension mammaire. Les saignements sont plus fréquents chez les femmes porteuses d’un DIU au cuivre.

Deux études observationnelles chez un nombre considérable de femmes (2,3 et 1,3 millions) n’ont pas montré d’augmentation des cancers du sein, utérus ou ovaire sous spironolactone.

Une étude randomisée contre placebo double aveugle montre une efficacité de la spironolactone sur la pilosité (score de Ferriman) versus placebo, efficacité très nette avec un odd-ratio à près de 28. Dans une revue systématique de 26 études randomisées chez des femmes normo androgéniques et hyperandrogéniques on en conclut que la dose de 100 mg entraîne une amélioration du score de Ferriman de 38,4 %, supérieure aux estroprogestatifs et au finastéride. Son utilisation associée à un autre anti-androgènes, le finastéride 5 mg, a un effet supérieur à son utilisation isolée. Dans l’hirsutisme la spironolactone 100 mg est supérieure au finastéride 5 mg et à une faible dose de cyprotérone acétate de 12,5 mg/jour pour 10 jours par cycle. Cette amélioration est perçue encore pendant 12 mois après l’arrêt du traitement.7

Dans l’alopécie androgénogénétique les preuves d’efficacité de la spironolactone sont relativement médiocres. Dans l’alopécie androgénogénétique à 6 mois il semble que la spironolactone 100 mg comparée au placebo est associée à une amélioration subjective de la pousse des cheveux.8

Le finastéride inhibiteur de la 5 alpha réductase de type 2 a été étudié chez les femmes présentant un hirsutisme à la dose de 2,5mg/j. Chez la femme on propose ce traitement dans l’hirsutisme et l’alopécie avec des études qui semblent confi rmer son effi cacité. Rappelons cependant qu’il est hors AMM. Lorsque l’on associe Diane® et le finastéride, on voit que ce dernier améliore l’efficacité de Diane®. Une autre étude a comparé le finastéride à l’acétate de cyprotérone et flutamide. L’acétate de cyprotérone à 25 mg associé à l’éthynil estradiol est un peu plus efficace que le finastéride et que le flutamide.

 

LES COMBINAISONS D’ANTI-ANDROGÈNES 

 

Une méta analyse qui comprend 43 études permet de conclure que les estroprogestatifs, les anti-androgènes (spironolactone) les insulino sensibilisants (metformine et myo inositol) font mieux que le placebo avec un odd ratio à 21 pour les 3 groupes. Les anti-androgènes en monothérapie (spironolactone, finastéride), la combinaison estroprogestatifs plus anti-androgènes, la combinaison estroprogestatif et insulino sensibilisant et la combinaison d’un anti-androgènes + insulino sensibilisant font mieux qu’un insulino sensibilisant seul. La combinaison estroprogestatifs plus anti-androgènes fait mieux qu’un antiandrogènes seul et enfin un anti-androgène en monothérapie, (finastéride ou spironolactone) fait chacun mieux que le placebo, sans supériorité de l’un par rapport à l’autre.9

Pour l’alopécie chez la femme aucune étude utilisant des anti-androgènes n’est convaincante. Il semble que le meilleur traitement soit les estrogènes car ils sont à la fois anti-androgènes en augmentant la SHBG, mais surtout du fait que l’estradiol stimule la prolifération des cellules de la papille dermique et la production de VEGF. La papille dermique possède une activité aromatase importante. Chez la femme il a été montré que les estrogènes à doses pharmacologiques augmentent la durée de la phase anagène.10

Les anti-androgènes ont été proposés sous forme locale pour l’hirsutisme l’efflornithine chloridrate commercialisée sous le nom de Vaniqa®, a été proposée dans l’hirsutisme féminin avec une application matin et soir limitée au visage, avec des résultats qui semblent positifs mais une persistance relativement médiocre. Un anti-acnéique local est actuellement en développement : la clastérone ; une étude de phase 3 du Jama a montré une efficacité supérieure dans l’acné par rapport au véhicule seul. Enfin on propose depuis très longtemps de traiter l’alopécie féminine en particulier en post ménopause, par des applications de gel d’estradiol au niveau du cuir chevelu. Il s’agit d’études observationnelles et de faible niveau de preuve.11-12 

L’Androcur® a perdu beaucoup de ses partisans et de ses capacités d’utilisation. Il est cependant possible de l’utiliser chez des femmes jeunes pour de courtes durées. Il peut être utilisé en traitement d’attaque, plutôt à la dose de 25 mg en association avec un estrogène. Dès que l’amélioration est suffisante en association avec des épilations laser ou électriques, le relais doit être pris par autre chose. Ce produit ne doit pas être donné à des femmes de plus de 40 ans et sur des durées trop longues.

 

CONCLUSIONS

 

Les estroprogestatifs sont des traitements anti-androgènes de première intention, on peut les utiliser soit en monothérapie soit en association avec des insulino sensibiliseurs en particulier dans le SOPK. La spironolactone en seconde intention doit être associée à une contraception et est efficace dans les acnés et les hirsutismes. Le finastéride peut être proposé dans l’hirsutisme en troisième intention hors AMM, associé à un estroprogestatif et un DIU.

La grande majorité des hyperandrogénismes sont liés à des surexpressions des androgènes, associées à des androgènes soit normaux soit légèrement élevés comme dans le SOPK. Il s’agit donc souvent de pathologies congénitales, les traitements seront de ce fait à utiliser sur de longues durées. Ainsi la tolérance et l’innocuité doivent être le premier critère de choix de ces traitements.

 

L’auteur ne déclare pas de liens d’intérêts au sujet de cet article.

 

Christian Jamin, Paris, 75008

 

 RÉFÉRENCES 

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