Le syndrome des ovaires polykystiques SOPK est, comme son nom l’indique, un syndrome et non pas une maladie caractérisée par « des causes, des symptômes et une évolution avec des possibilités thérapeutiques propres“, alors qu’un syndrome n’est rien d’autre qu’un “ensemble de plusieurs symptômes“. Le SOPK décrit par Stein Leventhal en 1935 représente aujourd’hui une forme caricaturale de cette association de symptômes mais reste rare tant les formes mineures sont nombreuses.
Diagnostic du SOPK
L’approche diagnostique du SOPK est contestée depuis de nombreuses années. Actuellement ce sont les critères de Rotterdam qui tiennent la corde en Europe avec comme définition du SOPK : syndrome comportant deux critères parmi trois : hyperandrogénie clinique ou biologique, oligo-anovulation et une image échographique. L’image échographique est : plus de 20 à 25 follicules par ovaire entre 2 et 9 mm, volume ovarien supérieur à 10 ml sans follicule dominant supérieur à 10 ml. Elle n’est pas interprétable dans les 8 ans suivant la puberté. Le nombre de follicules comme critère diagnostic dépend de la qualité de l’appareil d’échographie.
De plus il s’agit du nombre total de follicules par ovaire : le comptage folliculaire ne peut donc se faire par une coupe échographique mais par une reconstruction 3D ou par une IRM. Figure 1
Devant ces difficultés, on a étudié ce que donne la mesure de l’hormone anti Müllerienne AMH. Outre la variabilité des résultats suivant le kit de dosage, celui-ci semble être en voie d’amélioration : la valeur seuil varie d’un auteur à l’autre entre 6 et 7ng/ml. Figure 2
Insistons sur le fait que ces critères échographiques ou d’AMH isolés ne permettent en aucun cas d’affirmer le diagnostic. Le critère « hyperandrogénisme » n’est pas plus simple à affirmer car son expression clinique (hirsutisme, acné et alopécie) varie suivant la sensibilité de la peau aux androgènes. La majorité de ces hyperandrogénismes est liée le plus souvent à un polymorphisme du corépresseur du récepteur des androgènes au niveau cutané (diminution du nombre de triplets CAG du corépresseur du récepteur des androgènes) et non à une élévation nette du taux circulant de la testostérone (hirsutisme idiopathique). La sensibilité aux androgènes est particulièrement élevée par exemple autour de la Méditerranée : la pilosité y est plus importante que dans l’Europe du nord ou en Asie. Ainsi l’incidence du SOPK pourrait à tort y paraitre plus élevée qu’ailleurs puisque l’un des deux critères diagnostiques nécessaire y est quasi physiologique ! Il en est de même pour l’acné et l’alopécie androgénétique : en e et la variabilité de la sensibilité du follicule sébacé ou pileux est elle aussi très individuelle.
Reste la régularité du cycle, elle aussi est sujette à discussion : on parle de spanioménorrhée au-delà de 38 jours entre les débuts de règles. Un fait habituel vient encore compliquer le diagnostic : les femmes SOPK ont tendance, du fait de l’hyperinsulinisme, à prendre du poids. Elles se mettent à des régimes hypocaloriques parfois excessifs ou a des régimes déséquilibrés entrainant des désordres hypothalamo-hypophysaires.
Peut-on s’aider de la biologie pour faire un diagnostic de SOPK ?
Le taux de testostérone retenu pour parler d’hyperandrogénie n’est pas non plus reconnu : on évoque une hyperandrogénie pour un taux supérieur à 0,6 ng/ml pour la testostérone totale dosée au 2ème ou 3ème jour du cycle, bien entendu sans prise hormonale en particulier pilules. La testostérone libre a aussi été proposée mais son taux dépend de la protéine porteuse SHBG qui est abaissée lors d’une insulino-résistance fréquente dans le SOPK. L’élévation du rapport LH/FSH n’est pas plus pathognomonique. Quoi qu’il en soit les dosages hormonaux sont indispensables pour éliminer les diagnostics différentiels : une péri ménopause (FSH, LH, estradiol, AMH) une hyperprolactinémie, une pathologie thyroïdienne ou un bloc surrénalien congénital (dosage de la 17OH progestérone). Ainsi si le diagnostic de SOPK peut être évident dans sa forme caricaturale, l’incidence des formes dégradées dépend des critères retenus à un instant t de la vie. Suivant les critères retenus son incidence varie de 5 à 30% de la population.
Prise en charge du SOPK
La prise en charge du SOPK ne peut se faire sur une base étiologique puisqu’on en ignore tout. Aujourd’hui on suspecte que le SOPK serait congénital et viendrait d’une anomalie de l’aromatisation des androgènes par le placenta de la mère in utero. Congénital ne veut pas dire héréditaire même s’il existe des familles SPOK : aucun gène responsable de façon certaine n’a aujourd’hui été retenu. Ainsi une prise en charge étiologique est à ce jour impensable. Par ailleurs le SOPK, outre cet aspect congénital, est sensible à l’environnement, avec un effet promoteur de l’insuline sur ce syndrome. En effet, dans plus de 70% des cas, il est mis en évidence un hyperinsulinisme dans le SOPK.
Il s’agit donc d’un syndrome congénital à révélation environnementale. 70% des femmes SOPK ont des stigmates d’insulino-résistance. On ignore toujours si dans les 30% où on ne trouve pas de résistance à l’insuline systémique, il y aurait malgré tout une anomalie locale de la captation de l’insuline au niveau de l’ovaire ou des anomalies post membranaires.
L’hyperinsulinisme est aussi une pathologie congénitale qui toucherait environ 25% de la population et dont les manifestations cliniques dépendraient des potentiels génétiques associés de chaque individu. Cet hyperinsulinisme peut, suivant les autres traits génétiques, s’exprimer soit par des maladies métaboliques comme le diabète de type 2, l’hypertension artérielle, l’hyperlipémie… Mais aussi par le SOPK.
Il s’agit soit d’une anomalie génétique d’une ou plusieurs des protéines de la cascade d’action post membranaire de l’insuline au niveau musculaire, soit, et cette autre hypothèse n’est pas exclusive, d’une augmentation génétique, liée à l’âge et à la sédentarité, de l’adiposité viscérale. Cette dernière entraîne par une libération d’acides gras, une sarcotoxicité qui donc entraînerait elle cette résistance à l’insuline.
L’insuline a deux tropismes :
- l’un impliqué dans le métabolisme intermédiaire et l’inflammation. L’hyperinsulinisme entraine prise de poids androïde, troubles métaboliques et cardiovasculaires favorisant l’athérogènese en particulier par l’oxydation des LDL. Par ailleurs l’hyperinsulinisme diminue la fibrinolyse par l’intermédiaire de l’augmentation du PAI 1.
- l’autre joue un rôle dans le contrôle des processus de croissance et des mitoses par l’intermédiaire ou non de l’IGF.
Ces deux mécanismes se rejoignent aussi par le fait que l’augmentation du tissu adipeux androïde entraine une augmentation des adipocytokines resistine, TNF alpha, IL 1 et 6, leptine, omentine, visfatine, RBP4, FABP… et diminue l’adiponectine, ceci contribuant à la promotion des cancers. Le diagnostic d’hyperinsulinisme peut se faire soit par des mesures biologiques plus ou moins sophistiquées comme le Homa test ou des tests sur les lipoprotéines (score LPIR). Mais le plus simple est de mesurer le tour de taille, considéré comme pathologique en France au-delà de 80 à 85 cm. L’insulino-résistance est elle aussi congénitale ou génétique (touchant 30% de la population occidentale) à révélation environnementale avec une augmentation de son incidence par la prise de poids, la sédentarité, l’âge ou par certains traitements (corticoïdes, macroprogestatifs…)
L’insulino-résistance peut ainsi être fortement améliorée par l’hygiène de vie. Un trouble du cycle apparaissant chez une femme à l’occasion d’une prise de poids est ainsi fortement suspect de SOPK.
Cette insulinorésistance s’accompagne également d’une augmentation du risque de promotion des cancers (endomètre, sein, côlon…) Figure 3
et du risque cardiovasculaire en général. Il s’agit du marqueur le plus précoce et le plus important du risque cardiovasculaire chez la femme. Figure 4.
La prise en charge du SOPK portera donc à la fois sur les symptômes ainsi que les facteurs aggravants de l’hyperinsulinisme souvent associés.
Prise en charge des symptômes : spanioménorrhée, hyperandrogénisme, hypofertilité
La régularisation du cycle constitue un des volets de la prise en charge du SOPK, même si elle n’est pas indispensable. Si la femme souhaite des cycles réguliers on peut lui donner de la rétro progestérone 10 à 12 jours par mois. La régularisation du cycle a une vertu psychologique pour certaines femmes mais pas pour d’autres qui sont ravies de la rareté de leurs règles. L’apport régulier de progestérone a été proposé pour diminuer le risque de cancer de l’endomètre qui est aussi ou principalement lié à l’hyperinsulinisme.
L’hyperandrogénie, est un des symptômes majeurs du SOPK. Elle est le plus souvent liée à l’association d’une sensibilité particulière aux récepteurs des androgènes et d’une production thécale élevée dans le SOPK, ainsi que d’une baisse de la protéine porteuse de la testostérone du fait de l’hyperinsulinisme. Bien évidemment l’expression phénotypique en sera d’autant plus forte s’il existe une élévation plus importante des androgènes.
La prise en charge de l’hyperandrogénie comporte trois niveaux : dans un premier temps freiner la sécrétion des androgènes par un anti gonadotrope, ensuite diminuer les androgènes libres circulants en élevant la SHBG et enfin utiliser éventuellement un anti-androgène compétitif au niveau du récepteur des androgènes.
Le traitement pour le freinage de la sécrétion des androgènes et l’augmentation de la protéine porteuse de la testostérone diminuant la testostérone libre consiste à donner un estroprogestatif. La pilule classique est donc la première arme thérapeutique dans le traitement de l’hyperandrogénie chez la femme. On choisira plutôt des pilules qui élèvent la protéine porteuse de la testostérone, à savoir contenant un progestatif peu androgénique. Deux produits ont en France l’AMM anti acnéique comme estroprogestatifs : Triphasique au norgestimate et Monophasique au diénogest.
S’il est impossible d’utiliser des estroprogestatifs (choix de la femme ou contre-indication médicale), on peut proposer la spironolactone, anti androgène au niveau du récepteur des androgènes, à une dose qui n’est pas vraiment défi nie (hors AMM).
On peut commencer par 50 puis 75 mg/j, puis davantage si besoin. Pour des doses de 50 à 75 mg un suivi de l’ionogramme n’est pas nécessaire.
Rappelons que la spironolactone doit se donner avec une contraception pour éviter une éventuelle masculinisation du fœtus.
L’amélioration de la fertilité
Il est impératif ici d’affirmer avec force que les femmes SOPK ne sont pas stériles, la baisse de fertilité est liée aux troubles de l’ovulation. Une augmentation des fausses couches, peut être tardives, a été évoquée mais n’est à ce jour pas prouvée. Il est inacceptable de recevoir aujourd’hui en consultation des femmes effondrées car un professionnel de santé sur la vue d’une image échographique a annoncé une « stérilité probable ou même potentielle ! »
La prise en charge de l’infertilité est intimement liée à la prise en charge de l’insulinorésistance.
Cette insulinorésistance par le biais de l’hyper insulinisme entraîne une anomalie de la sécrétion de la LH et baisse de la FSH par augmentation des pulses de GnRH, qui stimule la thèque ovarienne, augmente la production d’androgènes et trouble l’ovulation, bloquant la sélection follicule dominant, d’où l’aspect échographique de l’ovaire et l’élévation de l’AMH.
L’hyperandrogénie ainsi induite augmente aussi l’insulinorésistance. De plus l’hyperinsulinisme diminue la SHBG hépatique augmentant l’hyperandrogénisme. Figure 5
Une autre explication est qu’un deuxième messager de l’insuline au niveau de l’ovaire est un sucre appelé inositol qui existe sous la forme de 9 stéréoisomères, dont deux nous intéressent particulièrement : le myo-inositol et le D-chiro-inositol. Dans le SOPK, il existe une augmentation intra-folliculaire du D-chiro-inositol aux dépens du myo-inositol. Figure 6.
Cette augmentation du D-chiro-inositol au niveau du liquide folliculaire entraînerait une augmentation de l’activité de la thèque au dépend de la granulosa, responsable de l’hyperandrogénie et de l’anomalie de l’ovulation.
La transformation du D-chiro-inositol en myo-inositol est liée à une enzyme intra folliculaire appelée
épimérase qui est insulino-dépendante. En cas d’hyperinsulinisme il y a donc une augmentation de l’activité de l’épimérase qui augmente la formation de D chiro-inositol au niveau du follicule et qui entraîne une anomalie du fonctionnement folliculaire vers une augmentation de l’activité de la thèque donc des androgènes.
Ainsi le SOPK dépendrait fortement de cette insulinorésistance qui serait responsable de l’anomalie du fonctionnement du follicule avec une augmentation de l’activité thécale et une hyperproduction d’androgènes.
Une question essentielle est de savoir si tous les SOPK dépendent de ce mécanisme avec dans 70% des cas un rôle direct de l’insuline par son excès et dans 30% des cas par une hypersensibilité de l’épimérase à l’insuline. Le SOPK pourrait aussi être lié à une anomalie primitive inconnue de la thèque congénitale, l’hyperinsulinisme n’étant qu’un facteur aggravant et/ ou révélateur chez 70% des femmes SOPK. Quoi qu’il en soit la pierre angulaire de la prise en charge de l’OPK passe donc par une prise en charge de l’hyperinsulinisme et/ou une augmentation de l’insulino-sensibilité afin de diminuer l’activité de l’épimérase intra-folliculaire.
Comment diminuer l’hyperinsulinisme ?
Une méta-analyse récente montre que le traitement de fond de l’OPK est une prise en charge diététique avec une perte de poids et une augmentation de la consommation musculaire du glucose par l’activité physique. Une étude portant sur 1200 participants a montré que l’amélioration de la diététique était significativement corrélée à l’amélioration de l’insulino-sensibilité, de la composition corporelle, de la régularité des cycles et de la fertilité. Il en est de même pour l’augmentation de la masse musculaire en luttant contre la sédentarité.
Diabète gestationnel
Enfin lors des grossesses chez les femmes SOPK le risque de diabète gestationnel est augmenté et amélioré par le myo-inositol. En revanche en cas de diabète gestationnel avéré l’insulinothérapie reste de mise.
Le traitement de fond de l’OPK est donc bien hygiéno-diététique.
La metformine
On utilise depuis des années pour améliorer l’insulinosensibilité la metformine, médicament de la famille des biguanides qui augmente principalement la consommation musculaire de glucose et diminue la synthèse hépatique du glucose et l’oxydation des acides gras.
Il est prouvé que la metformine diminue le risque d’hyperinsulinisme mais avec des résultats souvent décevants sur le taux de grossesse, en particulier dans la PMA. Par ailleurs cette metformine est souvent associée à des symptômes gastro intestinaux désagréables avec gonflements, nausées, vomissements, diarrhées pour des doses supérieures à 500 mg/jour, alors que la dose nécessaire pour le SOPK se situe entre 1000 et 2000 mg/jour.
Les compléments alimentaires
Un apport de myo-inositol améliore également l’insulino-sensibilité : le myo-inositol est présent dans l’alimentation (fruits, céréales riches en son, amandes, noix etc.). Il ne s’agit pas d’une vitamine puisque l’organisme est capable d’en fabriquer. Le D chiro inositol permet le stockage du glycogène au niveau hépatique et musculaire. Le myo-inositol favorise la consommation du glucose par les muscles dont le myocarde, on a vu son rôle dans la régulation du fonctionnement folliculaire.
Le myo-inositol améliore donc l’utilisation du glucose au niveau de l’organisme en général, ce qui fait baisser l’insuline et diminue l’épimérase, rétablissant ainsi le rapport myo-inositol/D chiro inositol au niveau de l’ovaire.
La dose nécessaire pour rétablir l’équilibre D chiro/myo-inositol au niveau folliculaire est mal évaluée. La dose retenue est en général de 4 grammes par jour en une ou deux prises. Ces deux prises sont proposées par certains pour mieux couvrir le nyctémère.
En PMA chez des femmes SOPK le déficit relatif en myo-inositol folliculaire est toxique pour l’ovocyte et l’embryon. Il a été montré que l’augmentation du D chiro accroit le nombre d’ovocytes immatures et le nombre d’embryons obtenus. L’apport de myo-inositol permet de diminuer d’une part la dose totale de FSH nécessaire lors de la stimulation, et d’autre part sa durée d’administration. Ainsi ces deux facteurs réduisent les risques d’hyperstimulation. Ceci améliore aussi le nombre de grossesses obtenues et diminue le nombre de cycles annulés.
Toujours dans le SOPK lors de la stimulation par Clomid l’apport conjoint de myo-inositol augmente le taux d’ovulations et de grossesses, permettant ainsi de diminuer la dose de Clomid nécessaire. Hors de la PMA le myo-inositol améliore l’hyperglycémie provoquée avec baisse de l’aire sous la courbe de l’insulinémie chez les femmes SOPK. Il y a baisse de la testostéronémie totale et libre, baisse des triglycérides et augmentation des cycles spontanés x6 des ovulations x3 et des grossesses x3.
Ces études sont de niveau 1, en double aveugle randomisées versus placebo. Figure 7
En comparaison avec la metformine l’efficacité sur les ovulations est 3 fois supérieure, le taux de grossesses amélioré de 12%. Insistons sur l’excellente tolérance digestive du myo-inositol ce qui le différencie aussi de la metformine. Figures 8 et 9
LES AUTRES NUTRIMENTS ET VITAMINES
Chez les femmes SOPK on observe aussi des taux sériques de chrome, vitamine D, zinc, vitamine B9 abaissés. Comme ces nutriments participent à l’insulino sensibilité certains proposent de les associer au myo-inositol dans la prise en charge du SOPK.
En conclusion
Le diagnostic de SOPK est facile dans sa forme caricaturale : obésité androïde, spanioménorrhée, troubles métaboliques, aspect échographique des ovaires, élévation de l’AMH de la LH et de la testostérone totale. Cependant nombre de SOPK sont nettement moins faciles à diagnostiquer et il s’agit souvent de diagnostics de probabilité. Un SOPK peut être transitoire, si le facteur promoteur, l’insulino résistance, disparait.
La prise en charge du SOPK privilégiera les symptômes dominants (hyperandrogénisme, troubles de la fertilité) et tiendra toujours compte de l’insulino résistance, facteur favorisant du SOPK ayant aussi des conséquences cardiovasculaires et carcinologiques à long terme.
La prise en charge sera en premier lieu hygiéno-diététique et fera ensuite appel au myo-inositol le plus souvent ainsi qu’aux compléments vitamino-alimentaires pour obtenir une amélioration symptomatique et également prévenir les conséquences cardiovasculaires et carcinologiques à long terme de ce syndrome.
Les références bibliographiques sont à, la disposition des lecteurs sur demande à la revue.
Liens d’intérêt de l’auteur depuis 5 ans :
Consultant pour les laboratoires CCD 2020, 2021
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