Traitement non hormonal du climatère

Sérélys^®, molécule à base de cytoplasme de pollens, indiqué dans le traitement des symptômes climatériques péri et post ménopausiques, a fait l’objet d’un symposium au 11e Congrès de la Société Européenne de Gynécologie à Prague en octobre 2015. Michèle Lachowsky, René Druckmann, Andrea Genazzani, Steven Goldstein, Serge Rozenberg et Santiago Palacios étaient présents.

René Druckmann (France)
D’entrée de jeu, René Druckmann décrit le cercle vicieux (Figure 1) dans lequel sont enfermées les femmes aux prises avec leurs symptômes climatériques : ces symptômes ont une influence immédiatement négative sur leur productivité quotidienne, leur efficacité à effectuer leurs tâches quotidiennes, leurs relations familiales, leurs émotions… Parmi la liste des options thérapeutiques dans ce contexte de symptômes vasomoteurs : le traitement hormonal de la ménopause, les antidépresseurs sérotoninergiques, les phytoestrogènes et la phytothérapie. Et enfin les extraits de pollens ⁽⁸⁾. 20 % des femmes de 70 à 74 ans sont toujours aux prises avec leurs symptômes climatériques ⁽¹⁾.

Gösta Carlsson, gynécologue suédois, est le « père » de la méthode d’extraction du pollen dans les années 40. Il commença de s’impliquer dans ce contexte de façon empirique, avec l’idée qu’il pourrait peut-être « redonner force et vigueur à ses patientes âgées » grâce à l’administration de pollen purifié. Aujourd’hui, le pollen est récolté en Suède dans des « fermes à pollen » qui cultivent les différentes plantes selon les bonnes pratiques de cultures européennes des plantes médicinales. Une fois récoltées, les plantes sont séchées à température spécifique afin d’en séparer le pollen. Une fois obtenue cette poudre de pollen pur est dirigée vers une usine d’extraction selon le procédé du Dr Carlsson.

 

Vous avez dit «PSCP» ?

Santiago Palacios (Espagne)
Santiago Palacios explique ce que sont ces fameux « PSCP* » (PureCyTonin^® – extraits cytoplasmiques de pollens purifiés et standardisés). Les pollens sont une poudre de phyto-gamètes, de gamètes mâles. Le pollen (du grec πάλη (palè) : farine ou poussière) constitue, chez les végétaux supérieurs, l’élément fécondant mâle de la fleur. Le pollen contient en moyenne 25 % de protéines, des acides aminés, du sucre, des minéraux, des vitamines, des graisses… On y trouve, en particulier, du tryptophane qui est un précurseur de la sérotonine, des acides gras, des super oxydedismutases (SOD) qui sont des métalloprotéines possédant une activité enzymatique.
C’est ensuite la série classique de fabrication des gélules selon les mêmes procédures que celles des médicaments. Santiago Palacios fait remarquer qu’en Suède et en Norvège ce cytoplasme de pollen purifié est un médicament et non un complément alimentaire.
* PSCP (Purifi ed & Specifi c Cytoplasm of Pollen aussi appelé PureCyTonin^®)

 

Les preuves de l’efficacité

Serge Rozenberg (Belgique)
Avant de répondre à cette question Serge Rozenberg en pose une autre « Quelles sont les femmes ayant besoin d’une alternative non hormonale ? »
Réponse : « ce sont surtout celles qui ont des contreindications au THM et celles qui ne veulent pas utiliser un traitement hormonal substitutif ».
Il constate que dans une méta analyse ⁽³⁾, plus de 50 % des femmes vivent des signes vasomoteurs de carence estrogénique dans la période précédant l’aménorrhée définitive. Il est donc judicieux de s’intéresser aux alternatives et parmi elles au PSCP qui, sur Pubmed apparaît sous différents noms commerciaux : Relizen^®, Serelys^®, Femal^®, Femalen^®.
Au fil des études, le PSCP a confirmé son efficacité, en particulier d’abord sur le syndrome prémenstruel dans une étude en double aveugle randomisée contre placebo ⁽⁴⁾ : il s’agit d’une étude ayant inclus 32 femmes. Le groupe A recevait 2 Serelys^® 2 fois par jour pendant 2 cycles consécutifs, tandis que le groupe B recevait un placebo. Ensuite, les groupes A et B se croisent : celles qui prenaient le placebo prennent le produit actif et inversement. Les résultats de cette étude sont clairs : les femmes sujettes au syndrome prémenstruel voient leurs symptômes s’atténuer lorsqu’elles prennent le produit actif : irritabilité, oedème, variations de poids, tension morale,… sont diminués de façon significative (p<0,05) (Figure 3).

• Une autre étude menée par Gerhardsen⁽⁵⁾ explore elle aussi l’efficacité de PSCP sur le syndrome prémenstruel : 50 femmes prenant le produit actif sont comparées à 51 femmes sous placebo dans une étude randomisée en double aveugle multicentrique. Durée de l’étude = 4 cycles. Le PSCP versus le placebo montre ici encore une réduction significative des symptômes du syndrome prémenstruel. Cette amélioration est surtout notée sur le symptôme « irritabilité » (p<0,001). Dans le même temps, on ne note pas d’évènements indésirables statistiquement différents de ceux constatés sous placebo.
• Quant aux preuves du PSCP quant à l’amélioration de la qualité de vie des femmes post-ménopausées grâce à la réduction des bouffées de chaleur, c’est l’étude de Winther ⁽⁶⁾ et collaborateurs (ici encore une étude randomisée versus placebo) qui nous les apporte. 64 femmes ménopausées sont suivies pendant une phase initiale d’un mois au cours de laquelle on note leurs symptômes climatériques. Cette phase est suivie d’une période de 3 mois pendant lesquels le premier groupe reçoit Serelys^® (à raison de 2 comprimés par jour) tandis que le deuxième groupe reçoit un placebo. On note 23 % de diminution des bouffées de chaleur chez les femmes sous Serelys^® par rapport au placebo après 2 mois et 22 % après 3 mois. On note aussi une diminution de la fatigue, une amélioration de l’humeur et de la qualité de vie en général (Figure 4).

• Enfin, notre étude d’observation avec Pierre Mares ⁽⁷⁾ portait sur 417 femmes ménopausées. La fréquence des bouffées de chaleur était diminuée de 65 %, leur intensité l’était de 64 %, les suées et transpirations de 66 %, leur intensité de 67 % ; l’irritabilité était diminuée de 54 % tandis que la fatigue l’était elle aussi de 51 % (Figure 5).

 

PSCP: comment «ça marche»?

Andrea Genazzani (Italie)
Andrea Genazzani nous remet en mémoire les principaux récepteurs estrogéniques du corps féminin :

• les récepteurs cérébraux, avec entre autres fonctions celle du contrôle de la température corporelle, leur impact quant à la mémoire, les phénomènes de reproduction.
• les récepteurs hépatiques et cardiaques : les hormones estrogènes ont une action régulatrice sur la production du cholestérol hépatique et ont donc une fonction anti athéromateuse sur les artères coronaires et cérébrales entre autres.
• les récepteurs mammaires : les estrogènes stimulent le développement de la glande mammaire à la puberté et la préparent à sa potentielle future production lactée
• les récepteurs utérins : les hormones estrogéniques stimulent ici la maturation de l’utérus, font croître l’endomètre et le préparent à une éventuelle nidation.
• les récepteurs vaginaux : si les estrogènes sont bien les hormones clefs de la maturation de la muqueuse vaginale et de son chorion, ils contribuent aussi de façon importante à sa fonction de lubrification ainsi qu’à l’épaisseur de sa muqueuse.
• les récepteurs osseux : les hormones estrogènes sont fondamentalement impliquées dans l’acquisition et le maintien de la densité minérale osseuse.

Andrea Genazzani aborde ensuite l’action fondamentale des neurones dopaminergiques situés dans le cortex frontal, mais aussi dans le nucleus accumbens, l’hippocampe et le striatum. Ces neurones sont responsables du plaisir, de l’humeur, de la motivation, de la persévérance… Rappel est aussi fait quant aux neurones sérotoninergiques, en soulignant leur importance quant aux fonctions cognitives, aux processus de sommeil et de mémorisation et bien entendu aussi de l’humeur. Les médicaments SSRIs (les antidépresseurs sérotoninergiques) ont – et sont utilisés comme tels – une action connue sur la qualité du sommeil et sur la thermorégulation, en agissant sur les neurones sérotoninergiques.

Andrea Genazzani estime qu’il existe une bonne évidence clinique quant à l’efficacité des SSRIs sur les bouffées de chaleur et sur le sommeil. Il souligne cependant que ces molécules n’ont bien entendu aucun effet sur le vagin ou sur le contenu minéral osseux.

Il s’interroge donc lui aussi quant au mode d’action du PSCP et constate que cette molécule, si jamais elle contenait des phytoestrogènes (Daidzine, Genisteine, Biochanine,…), devrait en comporter de très faibles et négligeables quantités.
Le PSCP a démontré ⁽¹²⁾ en fait n’avoir absolument aucune action utérotrophique sur les utérus de rats, même à de très fortes doses (500 mg/kg/jour).

Alors si ce n’est pas une action estrogénique ou phytoestrogénique, comment le PSCP peut-il avoir une efficacité aussi importante sur les symptômes climatériques (bouffées de chaleur et suées en particulier) ? Car force est de constater aussi dans une autre étude versus placebo qu’il n’y a strictement aucune diminution des FSH chez les femmes ménopausées (Figure 6) sous PSCP (on sait que la FSH montre une décroissance chez les femmes sous THS).

Pour Andrea Genazzani, l’hypothèse la plus vraisemblable est que le PSCP a un effet de potentialisation des neurones sérotoninergiques qui contrôlent le sommeil, la thermorégulation, l’humeur et il constate que, de ce point de vue, cette molécule ressemble à la paroxetine et aux autres SSRIs qui ont eux-mêmes une certaine efficacité contre les symptômes ménopausiques. De plus, une étude ⁽⁹⁾ montre que le PSCP inhibe la recapture de la sérotonine tritiée au niveau des synapses corticales de rats (Figure 7).

Andrea Genazzani nous donne ses conclusions :

• Le PSCP ne contient aucun phytoestrogène,
• Il n’a aucune action estrogénique ni en expérimentation animale ni dans l’espèce humaine,
• Il semble avoir un effet « sérotoninergic like » sur les neurones hypothalamiques sérotoninergiques, régulant la thermorégulation et le sommeil, entre autres fonctions.

Quelle sécurité pour les femmes à antécédents de cancer du sein ?

Steven Goldstein (USA)
Steven Goldstein rappelle l’incidence du risque de cancer du sein versus les THM ⁽²⁾ et constate la fréquente peur des femmes en matière de risques de cancer du sein quand on leur propose l’adoption d’un traitement hormonal de la ménopause ⁽¹⁰⁾. Il énonce les contre-indications absolues ou relatives du THM : les antécédents de cancer du sein, d’infarctus du myocarde ou d’AVC, le tabagisme, l’hypertension. Quant aux antidépresseurs sérotoninergiques, il considère que non seulement leur efficacité n’est pas brillante mais qu’ils peuvent parfois aussi potentialiser les idées suicidaires et surtout qu’ils ne sont pas pertinents chez les patientes ayant eu un cancer du sein sous tamoxiféne : ils se révèlent alors de puissants inhibiteurs du CYP2D6 et bloquent ainsi la conversion du tamoxifène en métabolites actifs ⁽¹¹⁾.

Il cite aussi pour mémoire les phytoestrogènes : leur efficacité a été remise en question et ils peuvent représenter un risque difficile à évaluer chez les patientes cancéreuses. Stevenson rappele ⁽⁸⁾ que le PSCP n’a aucun « effet estrogénique », qu’il ne diminue pas la FSH plasmatique dans deux groupes de femmes recevant soit le PSCP soit un placebo ; ni celle d’E2 ni celle de SHBG ni celle enfin
de testostérone (Figure 8).

De même que PSCP n’a absolument aucun effet d’activation sur les récepteurs estrogéniques, en rappelant l’expérience in vivo sur des récepteurs estrogéniques alpha et bêta humains (cellules humaines rénales embryonnaires) (Figure 9) et que le PSCP n’a aucune action utérotrophique sur des rates immatures ayant reçus plusieurs administrations orales de PSCP à des doses dépassant jusqu’à 5 fois les doses journalières standard ⁽¹²⁾.

Il aborde ensuite l’impact du PSCP sur des cellules humaines, provenant de carcinomes mammaires aux récepteurs hormonaux positifs (cellules MCF-7) : alors que le 17-Bêta-estradiol stimule la prolifération de ces cellules MCF-7 mammaires, le PSCP n’a ici aucune action ⁽¹²⁾. Enfin il évoque aussi le problème de l’inactivation du Tamoxifène : si l’on admet que Serelys^® agit comme un mini SSRIs, il est ici fondamental de documenter l’action du PSCP chez les femmes aux antécédents de cancer du sein sous Tamoxifène. On sait en effet qu’il y a incompatibilité entre les molécules sérotoninergiques et le Tamoxifène (par inhibition de l’action cellulaire du Tamoxifène). L’étude de S. Goldstein et al analysant
l’inhibition du CYP2D6 sur des microsomes de foie humain ⁽¹³⁾ ne montre aucune inhibition de ce gène CYP2D6 même à des concentrations 5 fois supérieures à la dose normale (Figure 10).

Les praticiens doivent donc savoir que Serelys^® ne peut contrarier l’action du Tamoxifène chez les femmes ayant adopté ce SERM et Steven Goldstein conclut de façon très convaincue que :

• le PSCP n’augmente pas la prolifération des cellules
  mammaires cancéreuses,
• n’active pas les récepteurs estrogèniques,
• n’a pas d’effet sur E2, FSH, SHBG ou la testostérone,
• n’a pas d’interaction pharmacologique avec le traitement
  par Tamoxifène.

 

La qualité de vie…

Michèle Lachowsky (France)
Michèle Lachowsky tente de définir ce qu’est la ménopause en 2015 et s’interroge : les femmes ont-elles
les mêmes sentiments, ont-elles peur des symptômes, ont-elles peur de leurs… médecins ? Elle définit plusieurs générations de gynécologues : ceux de l’avant WHI et ceux de l’« après ». Quant aux médias, elle confirme que pour eux seules les mauvaises nouvelles méritent d’être portées à la connaissance des femmes et que « good news is no news ». Alors bien sûr, nos patientes posent de nombreuses questions aux médecins que nous sommes : « Comment prévenir l’ostéoporose, est-ce que je pourrai encore être enceinte, devrais-je prendre des estrogènes, avez-vous des solutions non hormonales pour mes bouffées de chaleur… ? » Ces femmes sont bouleversées du changement progressif de leur silhouette, de leurs poids, de leur image. Quant à ces traitements hormonaux ne sont-ils pas un « pacte avec le diable » ? Que pouvons-nous leur conseiller ? Et en particulier lorsqu’elles se plaignent de ces méchantes bouffées de chaleur alors que le traitement hormonal n’est pas possible ? Le PSCP est bien ici une des réponses pour ces femmes qui ne veulent ou qui ne peuvent adopter un traitement hormonal de leur ménopause. La qualité de la vie est une nouvelle demande et exige des médecins une nouvelle approche : celle de la santé globale aussi bien pour le corps que pour l’esprit. Cette qualité de vie comprend bien entendu la santé sexuelle qui représente certainement un des challenges du 21e siècle et Michèle Lachowsky de nous souhaiter à tous, mais en particulier aux femmes :

• une « bonne » vie : la santé, mais aussi l’amour et l’amitié ;
• un corps qui reste solide et auquel on puisse se fier ;
• de pouvoir exorciser la peur que notre nouveau pouvoir de longévité puisse signifier le pire des poisons, la peur des handicaps dus à l’âge et, peut-être encore pire, la peur de la solitude et de l’abandon.

L’auteur déclare le lien d’intérêt suivant pour cet article : Serelys Pharma.

Dr. David Elia, Gynécologue, Paris
ORATEURS :

• René Druckmann, France
• Santiago Palacios, Espagne
• Serge Rozenberg, Belgique
• Andrea Genazzani, Italie
• Steven Goldstein, USA
• Michèle Lachowsky, France

 

RÉFÉRENCES
1. Barnabei, VM et al; Menopausal symptoms in older women and the effects of treatment with hormone therapy; Obstet Gynecol, 2002 Dec; 100(6):1209-18

2. Antoine, C., Ameye, L., Paesmans, M., Rozenberg, S.; Systematic review about breast cancer incidence in relation to hormone replacement therapy use; Maturitas, May 2015, Vol 81, Issue 1, P. 194

3. DiBonaventura et al; Int J Womens Health. 2013 May 24;5:261-9

4. Winther, K., Hedman, C.; Assessment of the Effects of the Herbal Remedy Femal on the Symptoms of Premenstrual Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study; Current Therap. Res., 2002; 63(5): 344-353

5. Gerhardsen, G., Hansen, A.V., Killi, M., Fornitz, G.G., Pedersen, F., Barfod Roos, S.; The Efficacy of Femal in Women with Premenstrual Syndrom a randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel group, multicentre study; Adv Ther., 2008; 25(6): 595-607

6. Winther, K., Rein, E., Hedman, C.; Femal, a herbal remedy made from pollen extracts, reduces hot flushes and improves quality of life in menopausal women: a randomized, placebo-controlled, parallel study; Climacteric, 2005; 8:162-170

7. Elia, D., Mares, P.; Assessment of the tolerance and effectiveness of a food supplement, Sérélys® (Femal^®) for menopausal women; Genesis, 2008;135:12-15

8. Hellström, A.C., and J. Muntzing; The pollen extract Femal – a non-estrogenic alternative to hormone therapy in women with menopausal symptoms; Menopause; 2012; 19(7): 825-829

9. Appel, K.; Effects of PE-F/A on the uptake of serotonin; Internal report Sérélys Pharma, 2011

10. Lobo, RA; Where are we 10 years after the Women’s Health Initiative?. J Clin Endocrinol Metab; 2013; 98(5):1771-80

11. Orléans, RJ, Li, L, Kim, MJ et al, FDA Approval of Paroxetine for Menopausal Hot flushes; N Engl J Med; 2014; 370: 1777-1779

12. Munoz, E.; Effect of a PE-F/A on estrogenic activity; Internal report Sérélys Pharma, July 2012

13. Goldstein, S., Espie, M, Druckmann, R.; Does Relizen, a nonhormonal treatment for vasomotor symptoms, inhibit the CYP2D6 Enzyme System? Poster session presented at: 25th Annual Conference of the North American Menopause Society. 2014. Oct 15-18; Washington, DC; see also corresponding publication: Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, 2015; Vol. 22, No.
11, pp. 1212-1214

Article paru dans le Genesis N°189 (avril/mai 2016)